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有效性评价：确认实验药物具有某种治疗效果，是临床试验的主要研究内容和评价重点。

主要疗效指标、次要疗效指标

安全性评价：确认试验药物的安全性，同21。

⑴不良事件(不良事件为主要指标)

①评价不良事件与试验药物的关系：肯定有关，很可能有关，可能有关，可能无关，肯定无关

②不良事件严重程度:轻度(受试者可忍受,不影响治疗，不需要特别处理，对康复无影响);中度(受试者难以忍受，需要撤药或做特殊处理,对康复有直接影响);重度(危及受试者生命致死或致残，需立即撤药或做紧急处理)

③安全性评价不良事件的必要性:为药物上市提供证据，避免有严重不良反应的药物上市；可将分析结果写入说明书，未上市后，临床医生和病人提供参考，避免发生不良事故。

⑵生命体征：有效性和安全性评价的主要指标之一，包括血压，呼吸，心率，体温等

⑶实验室数据：实验室检查的一些指标值，包括血常规，尿常规，血生化，心电图等。

⑷暴露情况：患者暴露于研究和治疗中的情况即用药程度，包括用药剂量，用药持续时间等

1.中医药学是否有必要申请fda临床实验呢？

2.如果不进行临床实验，患者的安全性由谁来负责和保证？

临床试验二

临床实验过程：计划和安排--临床实验--CRF--监察--数据管理--统计分析--统计与临床报告--NMPA--批准与上市

临床实验数据管理:为批准上市提供临床实验数据。以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析(目的)

⑴数据管理相关人员的职责和培训:

①申办者(是保证临床数据质量的最终负责人)---保证研究方案明确清晰;研究者得到统一培训会准确填写crf;制定质量管理计划;设立稽查部门，定期对质量体系的依从性进行检查;如需外包，负责联系cro。

②研究员/者(和申办者共同设计和制定临床试验方案)---确保病理报告表的实验数据准确，完整与及时。与受试者病例上的元数据一致，对数据管理员发出的数据的任何疑问做出应答，配合解决疑问。

③临床监察员(定期及时核查实验数据)---对crf进行溯源，协助研究者回答疑问表，检查不良事件和严重不良事件记录的完整性。确保数据记录正确和完整。

④临床研究助理：临床协调员协助研究者进行非医学判断的相关事务性工作。

⑤数据管理员(设计CRF，收集数据，数据管理)

Ps:CRF病例报告表;CRO合同研究组织;CRA临床监察员;CRC临床协调员

⑵临床实验数据管理系统：该过程为数据接收录入，清理，编码一致性核查，数据锁定和转换;数据质量管理体系是临床实验项目管理系统的组成部分。

①系统的可靠性:指临床数据管理系统在规定条件下规定时间内实现规定功能的能力，强调必须经过基于风险考虑的系统验证。(参与人的可靠性:必须考虑系统实施过程的风险识别，风险分析评估和控制措施，并制定相应的验证策略;参与机器的可靠性:确保计算机系统的运行的一致性和可重复性，建立计算机质量保证体系)

②数据的可溯源性:(纸质化数据:对纸质Crf中数据更改都必须保留原来的记录清晰可见，并注明修改日期，签名署名解释原因;电子化管理系统数据:每次对数据的更改，删除，或增加资料操作必须记录在系统中，稽查轨迹应设置为被系统保护,不允许任何人为的编辑和修改)

③数据系统权限管理：权限是指系统的功能，数据以及其他数据收集的资源进行访问的许可（纸质化或电子管理系统数据：制定权限控制与管理,对不同角色授予不同权限,只有经过授权人员才允许操作；电子签名：确保数据管理具有安全/保密性）。

⑶数据管理工作的主要内容

①Crf的设计与填写：申办者，申办者委托的cro，研究者，数据管理和统计人员。

Ⅰ.试验方案所规定设计的一种文件，用于记录每一名受试者在试验过程中的数据;一种印刷的，可是的或是电子版的文件用于记录并向声伴着报告每个受试者的所有实验方案要求的信息。

Ⅱ.病例报告表的功能：是临床试验中获取研究资料的重要手段，是收集，记录和保存临床试验资料的载体；记录了实验方案中对受试者要求的所有信息，是研究方案的准确体现；方便记录和计算机整理分析，是该研究系统总结、报批的重要依据，是今后申办者和临床研究人员 能够有权保留的实验数据资料。

Ⅲ.病例报告表的设计原则：完全遵循临床实验方案；全面，完整，简明扼要，既不漏项也避免设置过多重复；易于理解方面填写，必要时提供一份填写病例报告的指南供使用者参考；便于数据录入和统计分析，尽量避免意义不明确的问题，要尽量采用客观化，量化的问题。

Ⅳ.病例报告表的内容：首页、筛选期/基线情况、用药观察部分、疗效的测量及评价部分、合并用药表、不良事件、SAE,严重不良事件、完成,提前终止试验表、签字确认页。

②数据库的设计：以该项目的病例报告表为依据测试，数据管理负责人签署确认。

③数据接收与录入：接收过程应有相应文件记录，双人双份录入。

④数据核查：确保数据的有效性和正确性，随机化核查/违背方案核查/时间窗核查/逻辑核查/范围核查。

⑤数据质疑表的管理:质疑表给临床监察员---交研究者对疑问书面回答---已签字的疑问表复印件返回到数据管理部门。

⑥数据更改的存档:认可的数据更改应由研究中心代表和数据中心代表同时签署讨论和批准的记录。

⑦数据盲态审核:申办方，研究者，数据管理人员和统计分析师在忙态下共同最终审核数据中未解决的问题。并按照临床实验方案进行统计分析，人群划分，核查严重不良事件报告与处理情况记录等。

⑧数据库锁定：重要里程碑，防止对数据库文档进行无意或未授权的更改，而取消的数据库编辑权限。数据库锁定过程和时间应有明确的文档记录，对于双盲临床实验，数据库锁定后才可以揭盲。

⑨数据备份与恢复：在整个过程中及时备份数据库，通常在另外一 立的计算机上进行备份，并根据工作进度每周对备份文件进行同步更新。

⑩数据保存：将原始数据crf保存在安全的地方。

数据保密及受试者个人私密性的保护。

⑷数据质量的保障及评估：内部质量审核和稽查等是常用的机制

①评估数据质量最常用的方法是计算错误率

错误率=发现的错误/所检查的数据项总和

②关键指标的核查:对数据库进行%的复查，与CRF及疑问表进行核对

③非关键指标的核查：如果总例数大于，将随机抽取10%的病例进行复查，如果小于粒，则抽取例数为总例数的平方根进行复查。

PS:将数据库与CRF及疑问表进行核对，可接受的错误率为数值变量不超过0.2%，变量文本不超过0.5%，如错误率超过此标准将%进行核对。

临床实验数据的统计分析

统计分析计划书（SAP）是临床实验中重要的指导性文件,决定着统计分析的过程，内容，方式，工具等一系列技术细节，决定统计分析工作的质量。

⑴统计分析计划书具体要求

①确定统计分析人群（数据集）

Ⅰ.意向性分析原则（ITT）:指分析应包括所有随机化后的受试者，而不是根据实验上完成的实施者。

Ⅱ.全分析集（FAS）:尽可能符合ITT原则，可排除未曾用药、入组后没有随访记录、误诊、用于禁用药物。

Ⅲ.符合方案集（PPS）:符合纳入标准，不符合排除标准，完成治疗方案的病例集合。

Ⅳ.安全性数据集(SS):包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者，用于安全性评价指标的分析。

②统计报告表

Ⅰ.对整个临床试验中资料的收集和整理过程的简单描述。

Ⅱ.对统计模型进行准确而完整的描述。

Ⅲ.各组病例入选时的基线特征及统计检验结果。

Ⅳ.疗效分析包括各种病例的各类观察指标的统计描述和检验结果。

Ⅴ.安全性评价主要以统计描述为主，包括用药、暴露情况等描述。

Ⅵ.多中心研究时内容应包括各中心受试者的入选情况，基线数据的描述性分析，主要疗效指标和次要指标的描述。

监察与稽查

⑴临床监察员：临床试验的参与者，是由申办者委派负责对临床试验的过程进行监测；临床稽查员：不直接参与临床试验，由质保部门或第三者对临床实验进行稽查。

⑵监察目的：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告数据准确完整，并与原始资料一致，确保试验遵循试验方案，GCP和现行管理法规。

⑶稽查:是指对临床试验相关活动和文件进行系统的独立的检查，以评估确定临床试验相关活动的实施试验数据的记录，分析和报告是否符合试验方案，标准操作规程和相关法律法规的要求。

①稽查类型：针对临床试验的操作部门、针对实验室、针对研究第三方部门（存放文件的仓库等）、针对合同研究组织、任何针对试验真实完整性的质疑。

②稽查周期：与试验相关人员讨论试验程序--制定研究中心稽查日程--在研究中心进行稽查--将稽查报告草案提交监察员及相关人员--监察员及相关人员制定对监稽查报告的整改计划--稽查报告及整改计划提交给申办者管理层--跟踪整改计划的落实--年度稽查计划。

Ps:视察:药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件，设施,记录和其他方面进行官方审阅,视察可在试验单位，申办者所在地或合同研究组织所在地进行。

临床研究的分类

⑴病因学研究:寻找疾病的病因，各种致病因素的相互关系和它们对疾病发生发展影响的研究活动。

①疾病发生取决于致病因素，机体的病理生理状况及免疫防卫机制。

②研究步骤和方法

Ⅰ.描述疾病分布的特点；为进一步深入研究提供线索。描述疾病分布的方法：现况调查、历史回顾性调查、观察临床特殊病例特点、疾病监测、生态学研究、病例报告。

Ⅱ.提出病因假设（求同法，求异法，共变法，排除法，类推法）。

Ⅲ.检验病因假设：现场调查，流行病学研究与分析（病例对照：耗时短，费用小，容易发生偏倚；队列研究：在确定病因方面有强大的说服力，费用时间长）；流行病学实验研究（施加手段--验证病因；设计良好的随机对照）。

Ⅳ.因素与疾病关联的形式：统计学关联、虚假联系、间接联系、因果联系。

③病医学研究评价原则：病医学的研究结果是否源于真正的人体试验；因果关联强度大小；不同的病因学研究所得研究结果是否一致；因果效应的时间顺序如何；致病因素与疾病之间是否存在剂量反应的关系；病理学效应的生物学合理性；病因是否有特异性。

⑵诊断试验研究：诊断实验包括各种实验室检查，病史体检所获得的各种临床资料。

①实施诊断试验的目的：评价疾病的严重程度；评价治疗效果；判断诊断背向患病可能性大小；预判疾病的预后。

②评价诊断试验的研究设计

Ⅰ.选择一个金标准。

Ⅱ.用金标准去筛选一定数量的患有和未患有某种疾病的研究对象，分为病例组与对照组。

Ⅲ.用待评价诊断方法同步的测试两组研究对象。

Ⅳ.将所获得的结果与金标准的诊断结果进行比较，用特殊的指标来评价诊断方案的价值。

③评价诊断试验的常用指标：灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、准确度、预测值、似然比

Ⅰ.特异度：新诊断试验检测为阴性的病例。

Ⅱ.假阳性率(误诊率):在金标准确诊的非病人中，新诊断试验检测为阳性的人数所占的比例。

⑶临床疗效研究

①特点：为具有实验性研究的特点，对照，随机化，盲法和重复的原则；研究对象具有特殊性；要考虑医学伦理学问题，要科学评价临床疗效。

②主要方法：随机对照试验（难以实现，存在伦理学问题）；非随机对照试验（有对照组，但没有随机分配或完全没有对照组的实验方法，易影响临床试验的结论）。

⑷疾病预后研究：预后是指在疾病发生后，对该变未来的发展过程和不同结局（治愈，复发，恶化并发症，发生伤残，死亡等）做出的事先估计。

①包括四个方面的问题:疾病会发生什么样的结果？(定性)---发生不良结果的可能性有多大？(定量)---什么时间会发生？(定时)---受哪些因素影响？

②预后因素:是指影响疾病结局的因素

Ⅰ.患者本身:年龄，性别，营养体质，免疫功能，心理状况，依从性等。

Ⅱ.疾病特点:性质,病程，临床类型，病变程度，合并症，被诊断和治疗的时间等。

Ⅲ.外环境:医疗干预效果，医疗卫生条件，社会经济水平，社会保障体系，家庭因素等。

⑸疾病分布研究:疾病分布是指以疾病频率指标描述疾病在不同地区，时间和人群的分布现象,或称疾病的”三间’’分布。

①作用:

Ⅰ.提供疾病分布和发展动态的情报，制定防治策略和措施。

Ⅱ.研究疾病谱全貌，指导临床实践。

Ⅲ.利用疾病分布信息，发现疾病流行规律，提出病因线索。

Ⅳ.对医学干预措施进行效果评价。

②描述疾病分布的常用指标

Ⅰ.某年发病率=某年(期)某人群中心发生某病病例数/同年（期）暴露人口数×K（用途:描述疾病分布，探讨病因和评价防治措施的效果；发病专率：只按年龄，性别，职业，种族等分类计算的发病率）

Ⅱ.罹患率：观察期间某病新病例数/同期暴露人口数×K（罹患率，用于衡量小范围，短时间内发病例的频率；可用于探讨食物中*，职业中*及传染病爆发的原因）

Ⅲ.患病率=特定时间内某人群中某病新旧例数/同期观察人口数×K(受病率和病程的影响；主要用于慢性病，常用于估计某病对居民健康危害的严重程度，对制定卫生保健服务规划等有指导作用)

Ⅳ.感染率=调查时某病感染人数/调查时受检人数×%(用于研究具有较多隐形感染的传染病和寄生虫病的感染状况和防治效果,估计流行趋势)

Ⅴ.续发率=易感染接触者中续发病例数/易感染接触者总数×%(常用于传染病暴发的流行学调查)

Ⅵ.死亡率=某人群某年总死亡人数/该人群同年平均人口数×K(因病死亡危险大小)

Ⅶ.病死率=一定期间内因某病死亡人数/同期确诊的某病病例数×K(通常运用于急性病)

⑹疾病预防研究:指在研究者的控制下，对人群采取某项干预措施或施加某种因素或消除某种因素，以观察其对人群疾病发生或健康状态的影响。

①特点：采用的是实验法而不是观察法；要求设立严格的对照观察，必须遵循临床研究“随机，对照，盲法”的原则。

②分类：临床实验；现场试验(又称干预实验，按干预的基本单位不同，分为社区试验和个体试验)。

临床试验设计四个方面的人员，包括研究者，申办者（合同，研究，组织监察员。质量保证部门，CRO），伦理委员会及药品监督部门等。

⑴申办者的资格:新药研究包括临床研究的申办者必须是我国有法人资格单位。

为 或死亡的受试者提供足够的赔偿或保险。

⑵药物临床记录和资料的管理是Gcp的重要内容。

①原始性:均不能再做任何的改变。

②真实性:是保证实验结果科学可靠的必备前提。

③及时性④完整性⑤规范性

④什么是数据？为什么数据如此重要？

数据是事实，例如基线观察值，影像研究结果，实验室检测报告,给药剂量，病情程度，生命体征以及不良事件的数据等；数据之所以如此重要，就是因为临床试验的目的就在于收集药物的安全性，有效性数据。

⑤什么是数据可靠性？

数据可靠性是指在数据的生命周期内，所有数据都是完全的，以一致的和准确的程度；保证数据的完整性，意味着以准确的，真实的，完全地代表着实际发生的方式收集，记录，报告，保存数据和信息；是近年全球药品监管机构重点